ФармакоГенетика Варфарин

Ген VKORC1

VKORC1 - субъединица 1 комплекса эпоксидредуктаза–витамин К, ключевого фермента в метаболизме витамина К и мишени для варфарина. Полиморфизм VKORC1:-1639 G>A в промоторной области гена VKORC1 ассоциирован со сниженной экспрессией гена этого фермента. Носители аллеля A более чувствительны к варфарину и требуют меньших доз препарата для достижения терапевтического эффекта.

Ген CYP2C9

Ген CYP2C9 кодирует фермент цитохром P450, который участвует в метаболизме S-изомера варфарина. Наиболее значимыми полиморфизмами в этом гене являются CYP2C9: 430 C>T и CYP2C9: 1075 A>C. CYP2C9: 430 С и CYP2C9: 1075 A обозначаются как CYP2C9*1. Вариант CYP2C9: 430 T обозначается как CYP2C9*2, CYP2C9: 1075 C - как CYP2C9*3, такие генотипы ассоциированы со сниженной активностью фермента и увеличением времени метаболизма варфарина.

Полиморфизм CYP2C9: 430 C>T примерно на 30 % снижает скорость образования метаболитов варфарина, а CYP2C9: 1075 A>C – до 80–90 %. Это приводит к увеличению концентрации варфарина в крови и повышению риска кровотечений. Пациентам с такими генотипами рекомендовано назначать более низкие дозы варфарина.

Ген CYP4F2

Кодирует фермент, участвующий в цикле витамина K как регулятор образования и активации факторов свертывания крови.

Продукт гена CYP4F2 участвует в метаболизме витамина K, который является кофактором для синтеза факторов свертывания. Полиморфизм CYP4F2: 1347 C>T ассоциирован с активностью фермента CYP4F2: у носителей аллеля Т наблюдается снижение функциональной активности фермента, что может повлиять на уровень витамина K и, следовательно, на метаболизм варфарина. Пациенты с этим полиморфизмом часто нуждаются в корректировке дозы варфарина.

Для расчета индивидуальной дозы варфарина разработаны специальные алгоритмы, наиболее известный – WarfarinDosing.org.